Cercetătorii au introdus pentru prima dată în creierul uman receptori care permit controlul activității neuronilor cu ajutorul unui medicament. Terapia genică inovatoare a fost concepută pentru a ajuta trei pacienți cu epilepsie rezistentă la medicamente prin reducerea activității din zonele hipocampului care declanșează crizele. Tratamentul nu a provocat efecte adverse semnificative și pare să fi redus frecvența crizelor, a relatat recent grupul de cercetători chinezi care a efectuat studiul clinic în paginile revistei The New England Journal of Medicine.
Acum zece ani ideea de a folosi la oameni această tehnică numită chemogenetică părea desprinsă din science-fiction, spune Keri Martinowich, cercetătoare în neuroștiințe la Lieber Institute for Brain Development, care nu a participat la studiu. Deși siguranța pe termen lung a unor astfel de terapii trebuie încă evaluată, specialista consideră că tehnica are un potențial enorm.
Chemogenetica este folosită pe scară largă de ceva vreme de cercetătorii în neuroștiințe care studiază circuitele cerebrale pe modele animale. Ei introduc receptori concepuți special în acest scop într-o populație de neuroni țintă. Pentru aceasta folosesc fie un virus care transportă genele proteinelor respective, fie modifică genetic animalul astfel încât să exprime gena. Unii dintre receptori activează neuronii, iar alții îi dezactivează. Efectul apare însă numai în prezența unui anumit medicament.
Încă de la apariția chemogeneticii în urmă cu 20 ani, cercetătorii iau în calcul folosirea ei în tratamente pentru oameni, spune Bryan Roth, farmacolog la Universitatea Carolinei de Nord din Chapel Hill, care a dezvoltat tehnologia. Numeroase companii s-au arătat interesate, dar până acum nimeni nu a fost dispus să își asume riscul. Metoda a dat rezultate promițătoare în controlul crizelor la șoareci și maimuțe. Specialiștii au rămas însă foarte sceptici că rezultatele ar putea fi reproduse în siguranță la oameni, spune Minmin Luo, neurobiolog la Institutul Chinez pentru Cercetarea Creierului. Luo a condus experimentul, iar compania sa, GenAns Biotechnology, a dezvoltat instrumentele chemogenetice testate.
Luo și grupul său au colaborat cu Guoguang Zhao, neurochirurg la Spitalul Xuanwu, pentru a trata trei pacienți cu epilepsie ale căror crize erau declanșate de activitatea excesivă a hipocampului și nu puteau fi controlate cu medicamentele obișnuite. La acești pacienți următorul pas ar fi în mod normal o operație pentru îndepărtarea regiunilor cerebrale afectate, o intervenție deosebit de invazivă. În locul ei, medicii au injectat mai multe milioane copii ale unui virus adeno-asociat (AAV) modificat pentru a transporta în hipocamp gena unui receptor sensibil la un medicament. Acul a fost ghidat cu ajutorul imaginilor RMN în timp real. Gena a fost concepută astfel încât să fie exprimată numai în neuronii excitatori, care controlează activitatea altor celule cerebrale, fără a afecta neuronii inhibitori.
După recuperare pacienții au început să ia clozapină, medicamentul care activează receptorul, pe lângă tratamentul lor anticonvulsivant. Potrivit cercetătorilor, terapia a fost bine tolerată și a provocat doar efecte adverse minore. Monitorizarea pacienților continuă pentru evaluarea siguranței pe termen lung. Deși studiul a urmărit în primul rând evaluarea siguranței tehnicii, cercetătorii au constatat că frecvența crizelor a scăzut cu 92,6% în săptămânile de după intervenție.
„Consider că rezultatele sunt foarte promițătoare și reprezintă un prim pas important pentru terapia genică a epilepsiei”, spune Gabriele Lignani, cercetător în domeniul epilepsiei la University College London. El subliniază însă că cercetările sunt încă într-o fază incipientă și că sunt necesare studii suplimentare pe grupuri mai mari de pacienți. Grupul condus de Luo a primit aprobarea pentru studii clinice de fază I atât din partea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), cât și din partea Centrului Chinez pentru Evaluarea Medicamentelor.
GenAns dezvoltă o terapie chemogenetică și pentru o formă de durere cronică severă rezistentă la tratament. Potrivit lui Luo, rezultatele care demonstrează viabilitatea conceptului sunt încurajatoare, dar nu au fost încă publicate. Pentru acest tratament a fost deja depusă o cerere la autoritățile de reglementare în vederea efectuării studiilor clinice de fază I.
Un alt grup de cercetători chinezi a început un studiu clinic care testează metoda în tratamentul bolii Parkinson. Obiectivul este reducerea activității nucleilor subtalamici, care devin excesiv de activi în această boală. Stimularea cerebrală profundă, o metodă folosită în prezent pentru tratarea bolii Parkinson, utilizează impulsuri electrice pentru a controla activitatea acestei zone. Este însă o metodă imprecisă, care afectează fără distincție toate celulele din jur. În schimb chemogenetica poate viza exclusiv neuronii excitatori.
Teoretic, chemogenetica ar putea fi utilă în tratarea multor afecțiuni pentru care se cunoaște modul de funcționare a căilor neuronale implicate. „Nu este ca în dezvoltarea medicamentelor, unde trebuie să identifici ținta”, spune Martinowich. „Știm ce căi neuronale și ce tipuri de celule trebuie să vizăm.”
La fel ca alte forme de terapie genică, chemogenetica se bazează pe infectarea celulelor cu AAV. În doze mari virusul poate declanșa un răspuns imunitar nociv sau chiar fatal. Chemogenetica are însă un avantaj în această privință, spune Luo: poate fi direcționată către un anumit circuit sau o anumită regiune cerebrală, în cazul de față exclusiv către hipocamp. Prin urmare este necesară o doză relativ mică de AAV. Cercetătorul spune că grupul său a tratat până acum 16 pacienți în studii clinice pentru epilepsie și ameliorarea durerii. „Profilul de siguranță este foarte bun până acum”, afirmă el, iar rezultatele sunt promițătoare.
