FDA din SUA a aprobat prima terapie din lume bazată pe tehnologia de editare genetică CRISPR, care promite să fie un tratament de pionierat pentru anemie falciformă, oferind un potențial tratament pentru cei care se nasc cu afecțiuni cronice ale sângelui care le scurtează viața. Noul produs, Casgevy, este dezvoltat și fabricat de Vertex Pharmaceuticals și CRISPR Therapeutics, iar aprobarea sa reprezintă un triumf științific pentru tehnologia de reparare eficientă și precisă a mutațiilor ADN. Odată cu începerea aprobărilor la nivel mondial, mulți cred că ar putea începe o nouă eră în tratamentul bolilor genetice.

În cadrul testelor clinice, Casgevy a eliminat durerea recurentă care afectează negativ pacienții. Acestea sunt în aproximativ 100.000 de persoane predominant de culoare din Statele Unite. Terapia, a cărei denumire științifică este exa-cel, este descrisă ca un potențial tratament, deoarece se așteaptă ca îmbunătățirea genetică permisă de CRISPR să dureze toată viața - deși va fi nevoie de o monitorizare pe termen lung pentru a confirma acest lucru.

Decizia FDA vine la trei săptămâni după ce Marea Britanie a devenit prima țară care a aprobat terapia. O decizie privind aprobarea în Uniunea Europeană este așteptată anul viitor. Se așteaptă ca FDA să decidă până la 30 martie cu privire la utilizarea exa-cel pentru tratarea unei alte afecțiuni ereditare a sângelui, beta talasemia. Vineri, FDA a aprobat un alt tratament pentru anemia falciformă, terapia genetică Lyfgenia, de la Bluebird Bio. Pacienții pot alege acum între două terapii de ultimă generație care i-ar putea vindeca.

"Sărbătorim", spune Lewis Hsu, director medical al Asociației Americane pentru Anemia Falciformă și director al Programului pentru copii cu celule falciforme de la Universitatea din Illinois.

Emmanuelle Charpentier și Jennifer Doudna au publicat primul lor studiu privind editarea genetică CRISPR în urmă cu puțin peste un deceniu și au primit Premiul Nobel în 2020 pentru cercetările lor. Reflectând asupra aprobării lui Casgevy, Charpentier a declarat că este foarte încântată și fericită de ceea ce înseamnă acest lucru pentru pacienți și familiile lor. "Această piatră de hotar întărește importanța cercetării de bază în microbiologie", continuă Charpentier, care este co-fondator al CRISPR Therapeutics. "Este uimitor să vedem cât de repede avansează cercetarea și aplicațiile CRISPR și că am ajuns la acest moment istoric."

Prețul vindecării

Era biotehnologiei datează din anii 1980, când celulele animale modificate genetic au fost folosite pentru a crea medicamente pe bază de proteine. Odată cu apariția primei terapii CRISPR, este pe cale să înceapă o nouă eră în care se speră că multe boli ereditare ar putea deveni vindecabile.

Cu toate acestea, în ciuda virtuților acestor evoluții, rămâne de văzut dacă Casgevy și Lyfgenia pot deveni tratamente utilizate pe scară largă pentru pacienții afectați. Deocamdată, terapiile sunt extrem de costisitoare:

În plus, tratamentele nu sunt ușor de administrat. Pacienții trebuie să petreacă săptămâni, uneori luni, în spital înainte și după terapie. Unele dintre etapele pregătitoare pot provoca efecte secundare grave, inclusiv infecții severe, greață, răni dureroase în gură și infertilitate.

În ciuda acestui fapt, David Williams, șeful departamentului de hematologie-oncologie de la Spitalul de Copii din Boston și expert în tratament, spune că pentru unii pacienți nu se va pune problema dacă terapia merită. În principal, cei cu o boală mai severă și episoade frecvente de durere sunt cei care necesită spitalizare și opioide. Vor exista obstacole pe parcurs, atât în ceea ce privește pregătirea și furnizarea tratamentului, cât și în ceea ce privește finanțarea și asigurarea accesului, consideră expertul.

Editarea genelor la un nivel extrem

Anemia falciformă este cauzată de o mutație în gena responsabilă de sintetizarea hemoglobinei care transportă oxigenul, o proteină din globulele roșii. Mutația face ca globulele roșii să se deformeze și să arate ca o semilună sau o seceră sub microscop, de unde și numele bolii. Atunci când globulele roșii sunt secerătoare, acestea tind să se aglomereze, înfundând vasele de sânge, lipsind țesuturile de oxigen și provocând dureri severe. Crizele mai grave necesită spitalizare și pot declanșa leziuni ale organelor, accidente vasculare cerebrale și convulsii care duc la moarte prematură.

Medicii care tratează pacienții cu celule secerătoare au acum la dispoziție o serie de medicamente pentru a reduce frecvența crizelor de durere, pentru a crește nivelul hemoglobinei sau pentru a ameliora simptomele, însă niciunul dintre acestea nu vizează cauza genetică care stă la baza bolii. Transplantul de celule stem poate fi curativ, dar procedura necesită ca pacienții să aibă un donator cu celule imune adecvate, care sunt rareori disponibile.

Și tocmai aceasta este problema la care Casgevy oferă o soluție.

Cercetătorii au identificat anterior o mutație genetică care face ca producția de hemoglobină fetală să continue până la vârsta adultă. Atunci când acest lucru se întâmplă la un pacient cu celule secerătoare, boala are o evoluție mai puțin afectantă. Casgevy folosește complexul CRISPR-Cas9 pentru a reproduce această mutație genetică protectoare prin tăierea unei regiuni specifice a genei BCL11A, care dezactivează un mecanism inhibitor responsabil pentru dezactivarea producției de hemoglobină fetală.

Terapia genetică a Bluebird funcționează într-un mod diferit: folosește un virus pentru a introduce o copie a unei gene în celulele pacienților, permițându-le acestora să producă hemoglobină sănătoasă. În cadrul unui studiu clinic, 28 din 32 de pacienți care au primit tratamentul cu Lyfgenia au scăpat de crizele de durere în timpul perioadei de studiu.

Rezultate încurajatoare

Studiul clinic care a stat la baza aprobării medicamentului Casgevy de către Vertex și CRISPR Therapeutics a implicat 30 de pacienți cu celule secerătoare cu vârste cuprinse între 12 și 35 de ani, care au suferit în medie patru crize de durere severe pe an și au fost spitalizați de mai multe ori. În termen de trei luni de la administrarea unei singure perfuzii de Casgevy, toți participanții la studiu au început să producă hemoglobină fetală la un nivel eficient. Toți participanții, cu excepția unuia, au atins principalul obiectiv al tratamentului, și anume nu au mai avut nicio criză de durere timp de cel puțin un an după tratament. Douăzeci și opt de participanți au rămas fără dureri timp de 22 de luni în medie.

FDA s-a consultat recent cu experți externi cu privire la ce efecte nedorite ar putea avea Casgevy în alte celule sau în alte părți ale genomului pacienților. Întrucât acestea sunt limitate în acest stadiu, agenția a decis să includă un avertisment în caietul de sarcini al produsului cu privire la riscul potențial al unor astfel de modificări genetice neintenționate.

"Editarea genomului este ceva foarte special și ar putea redefini paradigma medicinei în următorii 30-40 de ani", spune Samarth Kulkarni, CEO al CRISPR Therapeutics. "Aprobarea exa-cel marchează începutul acestui lucru: putem modifica în mod fundamental genele care cauzează boli pentru a oferi o soluție funcțională, pe toată durata vieții, cu un singur tratament."

CRISPR Therapeutics a fost înființată în 2013, la scurt timp după ce Charpentier și Doudna au publicat articolul lor revoluționar despre CRISPR. Lucrările la Casgevy au început doi ani mai târziu, cu participarea și sprijinul Vertex. Primul studiu clinic care implică pacienți cu celule secerătoare a început în 2019.

O singură dată, dar nu simplu

Deși Casgevy este descris ca fiind un tratament unic, care ar trebui să rezolve definitiv problema anemiei celulelor secerătoare, pregătirea, implementarea și monitorizarea tratamentului este un proces foarte complex. Celulele stem sanguine trebuie mai întâi să fie extrase din sângele pacienților, care sunt apoi transportate la un laborator de producție unde sunt editate. În timp ce celulele sunt pregătite, pacienții trebuie să fie supuși la chimioterapie pentru a elimina orice celule stem native, defecte, care ar putea rămâne în măduva osoasă.

Acest lucru este esențial pentru a face loc în măduva osoasă pentru celulele funcționale editate prin CRISPR. Cu toate acestea, medicamentul de chimioterapie utilizat, busulfan, distruge celulele imunitare care luptă împotriva agenților patogeni și poate provoca efecte secundare grave, inclusiv infertilitate - ceea ce poate fi un factor de risc deosebit de îngrijorător.

Vertex estimează că aproximativ 25.000 de pacienți din SUA și Europa ar putea fi buni candidați pentru Casgevy, în principal cazurile mai grave care sunt dispuși să se supună procedurii dificile și să accepte riscurile. David Altshuler, directorul științific al Vertex, spune că primii candidați ar putea juca, de asemenea, un rol cheie în consolidarea încrederii în acest tratament, ceea ce ar putea îndrepta mai mulți pacienți către acesta.

Casgevy este licențiat în Marea Britanie și în SUA pentru utilizarea la persoanele cu vârsta de peste 12 ani. Acest lucru pare justificat și pentru că intervenția timpurie este esențială în tratamentul anemiei falciforme, atunci când leziunile sunt mai puțin extinse, există mai puține complicații și beneficiile potențiale pe viață sunt mai mari, spune Stuart Arbuckle, director de operațiuni la Vertex.

Cu toate acestea, tratamentul grupului de vârstă tânără este considerat de mulți ca fiind încă riscant pentru moment, mai ales în lumina faptului că de obicei, sunt și alte soluții disponibile pentru prevenire. Hsu a vorbit deja cu unii dintre pacienții săi despre terapie și crede că pacienții adulți mai bolnavi vor fi primii care se vor prezenta. De altfel, Vertex consideră că comercializarea Casgevy ar putea decola lent din cauza complexității tratamentului, care va fi puternic afectată de necesitatea de a rezolva problemele de finanțare.